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廖宁为中国乳腺癌分子检测研究添砖加瓦
审核:宣传科    点击数:4637    发布时间:2020-04-08    字号: 放大 缩小

        近日,肿瘤资讯报道了我院乳腺中心廖宁教授团队在乳腺癌分子检测领域的多项研究成果。廖教授团队基于乳腺癌患者的临床病理特征,结合NGS二代测序技术,进一步探索了中国人群乳腺癌的胚系和体系突变谱特征,该团队的多项研究成果已被SCI论文杂志收录,并在ASCO/ESMO/SABCS等国际会议上报道。接下来让我们分别从廖宁教授最新发表的相关文献中进一步了解中国乳腺癌分子检测研究的最新进展。

        胚系突变分子检测研究成果

        在2019 ESMO上廖宁教授发表了中国乳腺癌人群遗传易感基因突变筛查的大队列研究,揭示了中国人群胚系突变的全景图。 随后廖教授团队更深入全面地探索了携带胚系BRCA和非BRCA突变的乳腺癌患者其与体细胞突变的关系,于今年2月发表于SCI杂志AGING上。(IF 5.515)

        该研究纳入了未经筛选的524例中国乳腺癌患者,经OncoScreen plus 520基因Panel检测,其中囊括62个遗传易感相关基因,全面覆盖指南指出的乳腺/卵巢遗传易感基因。根据胚系突变结果,将患者分为三组:BRCA1/2胚系突变组,非BRCA胚系突变组,和无胚系突变组。共在58例患者(11.1%)中检出15个遗传易感基因突变,包括76个致病/可能致病(P/LP)胚系突变(图1)。通过临床因素分析,年轻(P=0.011), 绝经前 (P=0.013), 乳腺/卵巢癌家族史 (P=0.001)与胚系检出有显著相关性。据悉,这是首个报道中国南方非选择性乳腺癌人群遗传易感基因筛查胚系突变全景图。


 图1:本研究检出的致病/可能致病胚系突变频率和分布情况。

        BRCA1/2胚系突变检出率为5.53% (29/524)。此外,还从以下基因中检出了致病/可能致病(P/LP)胚系突变:MUTYH (n=4), PALB2 (n=4), ATM (n=3), BRIP1 (n=3), CDH1 (n=3), RAD51C (n=3), CHEK2 (n=2), FANCA (n=2), PMS2 (n=2), TP53 (n=2), FANCI (n=1), FANCL (n=1) 和 PTEN (n=1). 可见范可尼贫血家族基因(包括BRCA2,PALB2,BRIP1,RAD51C,FANCA,FANCI和FANCL)占到P/LP的总检出率的53.4%。提示单独检测BRCA基因是远远不够的,其他乳腺癌遗传相关基因的筛查也不容忽视。

        同时,本研究在490例(93.5%)患者中检出至少一个意义不明(VUS)胚系突变。随着NGS在临床中应用越来越多,VUS检出的比例也越来越高。未来需要更多的功能学研究对这些突变做进一步验证。

        本研究还发现不同胚系突变人群,其体系突变谱也存在差异性,BRCA1/2胚系突变组较其它非BRCA胚系突变组检出更多的错义突变 (P=0.02)和更少拷贝数扩增事件 (P=0.04)。而其它非BRCA胚系突变组与不携带遗传易感基因组无显著差异(图2)。不同组中的高频基因突变也不尽相同,提示潜在的生物学意义也不尽相同。


图2. 三组分别检出的体系突变类型差异情况分析。

        本研究首次较全面地揭示中国非选择性乳腺癌人群胚系突变全景图,并提出多基因遗传筛查的重要性。研究中检出的15个遗传易感基因在乳腺癌胚系筛查中值得重视。通过关联体系突变的分析,发现是否携带致病/可能致病的乳腺癌人群存在显著差异,为后续研究提供了更多基因层面的基础。

        体系突变分子检测研究成果

        今年3月廖教授团队基于OncoScreen plus 520基因Panel,对中国HR+/HER2+和HR-/HER2+两组乳腺癌人群的突变谱进行研究,揭示了不同亚型的突变特征存在差异,为乳腺癌的精准诊断和个性化治疗提供依据。前期结果在2019 ASCO公布 (Poster #543),并于2020年1月发表在Endocrine-Related Cancer上。(IF 4.774)

        该研究纳入了64例HR+/HER2+和43例HR-/HER2+的I-III期乳腺癌患者,进行OncoScreen PlusTM 520基因panel检测。共检出了1119个突变,其中98例中检出ERBB2拷贝数扩增,与传统方法的一致率达91.6%(98/107)。

        值得关注的是, HR+/HER2+和HR-/HER2+两组人群中多种突变类型有显著差异,通路富集也有差异性。HR+/HER2+的患者比HR-/HER2+的患者检出更多体系突变(767 vs 352),两组间的突变类型也有显著差异(p=0.017)(表1)。通过KEGG通路富集分析,发现HR+/HER2+人群里的突变基因显著富集在同源重组修复通路(HRR通路),TGF-beta和WNT通路中。目前,针对HRR通路已有有效靶向治疗药物,如PARP抑制剂。提示,PARP抑制剂在HR+/HER2+人群中可能有潜在应用前景。


表1. HR+/HER2+和HR−/HER2+人群中突变类型差异分析

        在HR+/HER2+组中同时出现拷贝数扩增的患者中,Ki-67的表达显著更高。Ki-67与肿瘤细胞增殖和治疗疗效以及生存期有显著相关性。据此HR+/HER2+伴发拷贝数扩增患者复发风险可能增加。当然,仍需更多临床数据进一步验证。

        为进一步比较东西方HER2阳性乳腺癌患者的基因谱差异,研究纳入了TCGA和METABRIC数据库里HR+/HER2+和HR-/HER2+患者的数据进行比较分析。结果显示中国人群与西方人群为主的两个数据库人群突变谱有显著差异,体现了中国人群的特征。

        例如,本研究中省医中心乳腺癌人群TP53和PIK3CA的检出率较TCGA和METABRIC数据库显著更高(图3)。TP53和PIK3CA在乳腺癌的肿瘤发生发展中起着至关重要的作用并可提示可药人群。所以,中国HER2阳性乳腺癌患者的独特突变谱特征可能提示了不同的生物学特征,从而可能影响该人群治疗疗效和临床结局。


图3. 通过数据库比较TP53, PIK3CA和CDK12在HER2阳性乳腺癌中的突变频率。

        该研究揭示了中国HER2阳性乳腺癌患者的基因谱特征。与西方人群数据库对比,其在突变类型,信号通路富集等方面都有明显差异。独特突变谱特征可能提示不同的生物学特征,从而影响治疗疗效和临床结局。精准的解析中国HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤分子突变特征,无疑是实现个性化诊断和治疗的前提。

        乳腺癌的分子研究的新发现

        一些乳腺癌相关的重要信号的通路,比如PI3K-AKT-mTOR,在不同的乳腺癌亚型中有显著差异,不同的突变特征与预后也有显著相关性。(发表于2019 AACR )

        一些可能影响治疗疗效,需要引起关注的基因变异,比如FGFR1 fusion, 省医单中心研究观察到发生频率约为1.7%。携带FGFR1融合患者对内分泌治疗可能耐药,后续研究将致力于阐明FGFR1导致内分泌治疗耐药的分子机制。(发表于2018 SABCS)

        一些乳腺癌治疗热点的队列研究,比如发表在2019 SSO 上的潜在预测前哨淋巴结转移的基因标志物,和发表在2019 ASCO上有关HER2+突变患者新辅治疗疗效预测因子的研究等。

        廖宁教授团队重点关注乳腺癌分子水平变化,从基因组学角度找寻中西方乳腺癌患者基因组学上的差异,寻找中国人群分子特征和潜在的治疗靶点,一直在中国乳腺癌个体化精准治疗之路上领航前行。

乳腺一科供稿